(Dra. Susana Navarro)
La terapia génica consiste en corregir una función deficiente introduciendo en la célula, que tiene el gen defectuoso, un gen sano (gen terapéutico), para que ésta pueda recuperar dicha función. Este proceso que podría constituir un nuevo medicamento y que se basa en un principio sencillo ha sido difícil de desarrollar y numerosas limitaciones han surgido en su progreso. Sin embargo, a día de hoy constituye un nuevo medicamento de lo que se denominan terapias avanzadas para algunas enfermedades en las que claramente ha demostrado su eficacia y seguridad, como por ejemplo: enfermedades de la sangre, inmunodeficiencias, cáncer o enfermedades del sistema nervioso.
Cada uno somos diferentes. Unos tenemos los ojos verdes y otros azules, algunos tenemos el pelo castaño y otros rubio o moreno. Cada una de estas características se encuentra en un código escrito; los genes, que heredamos, de cada uno de nuestros padres, en forma de información estructurada en lo que se denominan cromosomas. Además de estas singularidades que nos distinguen, en los genes también se recoge información común y necesaria sobre las diferentes funciones que deben realizar las células del organismo. Para realizar dichas funciones, las células utilizan proteínas que se encuentran, por tanto, codificadas en los genes.
En ocasiones se producen variaciones en la secuencia de un gen. Cuando una de estas variaciones hace que la proteína para la cual codifica dicho gen no realice correctamente su función se dice que es una mutación patogénica y por tanto puede desencadenar una patología y dar lugar a una enfermedad. Este es el caso de las enfermedades monogénicas, en las que un único gen esta mutado.
La terapia génica se basa en corregir esta función deficiente introduciendo en la célula, que tiene el gen mutado o defectuoso, un gen normal o sano (gen terapéutico), para que la célula pueda recuperar dicha función. Según se realice este proceso; bien añadiendo el gen que corrige o bien sustituyendo el gen defectuoso por el gen sano, se habla de terapia génica de adición o de sustitución. Ninguno de estos dos procesos es sencillo; pues es necesario alcanzar un nivel de expresión de la proteína que sea suficiente para que se recupere la función, evitar que el sistema inmune rechace esa proteína, que es extraña para el organismo o mantener esa funcionalidad a lo largo de toda la vida de la célula. Además, introducir el gen sano en el interior de las células presenta una serie de limitaciones puesto que no es fácil acceder a todas las células del organismo, ni introducir esa información sin afectar a la célula. Por esta razón, en la terapia génica de adición, que es la que más se ha desarrollado hasta la fecha, la introducción de la información que va a corregir la célula se hace normalmente mediante un vehículo que se denomina vector.
Los vectores más eficaces que se han desarrollado derivan de virus que han sido inactivados eliminando los genes originales y sustituyendo éstos por la información que queremos introducir. De manera que, dichos vectores mantienen la capacidad de infectar las células y por lo tanto, de introducir dentro de éstas la información que portan, pero son ineficaces en replicarse y generar una nueva infección, como sería el caso de un virus no manipulado.
Según se administren estos vectores, de manera directa en el cuerpo humano o de manera indirecta; recogiendo y purificando primero las células que se quieren corregir e infectándolas posteriormente con el vector para introducirlas una vez corregidas en el cuerpo de nuevo, se habla de terapia génica in vivo o ex vivo (Figura 1). Desde hace más de 20 años se lleva trabajando en este concepto de terapia ex vivo, sencillo en su base pero complejo en su ejecución.
Figura 1. Esquema de las dos posibles aproximaciones de terapia génica de adición: terapia génica in vivo y terapia génica ex vivo.
Las células de la sangre se generan en el interior de los huesos largos en un tejido que se conoce como la medula ósea. En este compartimento se alojan las células madre de este tejido que generaran todas las células de la sangre; glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas etc. Las enfermedades de la sangre han sido una plataforma donde el desarrollo de la terapia génica ex vivo se ha desarrollado ampliamente puesto que la médula ósea se puede recoger, como ocurre en el caso del trasplante de medula ósea, y las células madre de la sangre se pueden purificar e infectar con vectores virales que introducen el gen terapéutico, para después volver a introducir las células corregidas en el paciente. Esta aproximación terapéutica se realizó por primera vez en el año 1999 en varias inmunodeficiencias como la deficiencia de adenosina deaminasa (ADA) o la inmunodeficiencia severa combinada (SCIDX1-niños burbuja) en las que se demostró una clara eficacia de esta terapia con gran mejoría de los pacientes.
Sin embargo, la aparición de leucemias en 5 de 20 pacientes con inmunodeficiencia severa combinada, un claro efecto adverso asociado al tratamiento, ralentizó durante varios años el que esta terapia pudiera seguir aplicándose a los pacientes. Los vectores utilizados en estos ensayos se integraban en los genes en regiones que podían modificar la expresión de otros genes, en concreto proto-oncogenes, dando una ventaja a las células modificadas. Estos eventos frenaron el tratamiento de pacientes con este tipo de vectores pero impulsaron que la comunidad científica dedicara gran esfuerzo al desarrollo de nuevos vectores más seguros.
A día de hoy la terapia génica de adición mediante el uso de vectores lentivirales auto-inactivantes representa ya una realidad en el tratamiento de algunas enfermedades de la sangre como la b-talasemia o la hemofilia, inmunodeficiencias, como inmunodeficiencia severa combinada o el síndrome de Wiscott Aldrich o enfermedades del sistema nervioso como la adenoleucodistrofia o la leucodistrofia metacromática.
