La información genética en cada célula esta expuesta constantemente al ataque de productos químicos, que provienen de la dieta o son producidos como compuestos de desecho durante el metabolismo celular. Afortunadamente, la evolución ha provisto a las células de múltiples genes, que funcionan en grupos especializados (que denominamos rutas) para la reparación eficiente de los diferentes tipos de roturas del ADN. Cuando en una célula, un gen de una de las rutas de reparación no funciona correctamente, la ruta completa se inactiva y provoca fragilidad cromosómica, dando lugar a enfermedades genéticas. Una de estas enfermedades es la Anemia de Fanconi (AF), un síndrome pediátrico extremadamente raro, que provoca el fallo de la médula ósea y la aparición de tumores, principalmente de cabeza y cuello. La falta de actividad de la ruta Anemia de Fanconi, provoca un mantenimiento defectuoso del ADN, el cual no se repara de manera correcta haciendo al genoma de estas células extremadamente inestable, causando fragilidad cromosómica y provocando la formación de tumores.
El grupo de investigación del Dr. Iván V. Rosado, perteneciente al Instituto de Investigación CABIMER y al Departamento de Genética de la Facultad de Biología de la Universidad de Sevilla, en un esfuerzo colaborativo con grupos de investigación nacional e internacionales, ha descubierto un nuevo mecanismo molecular que provoca fragilidad cromosómica en las células defectuosas en la ruta AF. Este mecanismo se basa en la unión extremadamente fuerte (covalente) de proteínas al ADN formando DPCs, (del inglés DNA-Protein Crosslinks), los cuales bloquean físicamente los procesos naturales de copiado y lectura de nuestro genoma. Literalmente, la proteína de reparación del ADN llamada HMCES se pega a sitios dañados del ADN recién duplicado, y provoca las roturas del DNA que desencadena la fragilidad cromosómica observada en las células de pacientes AF. Este descubrimiento de formación de uniones covalentes entre las proteínas y el ADN ó DPCs permite esclarecer porqué las células de los pacientes AF acumulan cromosomas frágiles que, incrementan la probabilidad de desarrollar tumores de cabeza y cuello. Adicionalmente, este descubrimiento no solo se aplica a los pacientes de AF, ya que las células defectuosas en el gen BRCA2 (frecuentemente mutado en los tumores de mama y ovario), también presentan inestabilidad genética a causa de la formación de los DPCs entre HMCES y el DNA, lo que posiblemente contribuya a la formación tumoral. Por tanto, el estudio de la formación de DPCs es fundamental para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a su eliminación y la mejora de la calidad de vida de los pacientes oncológicos.
Link al artículo: https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads3227
Link al grupo de investigación Dr. Iván V Rosado: https://www.cabimer.es/en/research-groups/replication-and-endogenous-dna-damage/
Figura. A, Imagen de microscopia de inmunofluorescencia de nucleos (azul) de células carente de la ruta de reparación Anemia de Fanconi (Fancd2-/-) mostrando sitios (focos rojos) del genoma en los cuales la replicación del DNA se ha bloqueado (A) como consecuencia de la presencia de daño en el DNA causado por la formación de uniones entre HMCES y el DNA formando HMCES-DPCs. B,Estos focos desaparecen en las células Fancd2-/- sin HMCES-DPCs. B y E, imágenes de microscopia de inmunofluorescencia mostrando el bloqueo de la replicación del DNA provocado por HMCES y la progresión de la misma en ausencia de HMCES. C y F, Imágenes al microscopio óptico ilustrando aberraciones cromosómicas provocada por los HMCES-DPCs (flechas rojas apuntando a los cromosomas aberrantes), no presentes en células Fancd2-/- sin HMCES-DPCs.
